中毒性休克综合征

 

中毒性休克综合征(Toxic Shock Syndrome，TSS)是一类起病急骤、进展迅速的严重感染性疾病，以发热、皮疹、病后脱皮和脱屑、低血压及三个以上器官功能受损为特征，并伴有较高的死亡率。它可由多种致病菌、病毒引起，但绝大多数是由金黄色葡萄球菌和A族链球菌(GAS)引起。根据致病菌的不同，由金葡菌所致的称为TSS； 由GAS所致的称为链球菌中毒休克综合征(STSS)；由其它致病菌、病毒引起的称“类TSS”(Toxic Shock Like Syndrome，TSLS)。本病自1978年Todd等首次报道以来．虽已被多数学者认可，但国内TSS的病例报道较少。

 

1．流行病学

对TSS的认识始于1978年，当时Tedd等报道了7例8～17岁的患者突然出现发热、呕吐、腹泻、全身皮疹、草莓舌和低血压等症状，他们首次将以上述症状为特征性表现的疾病命名为“TSS”。从其中5例的鼻咽、阴道或局部脓肿中分离到金葡菌，因而推测TSS是由金葡菌产生的毒素所致。后来，这些症候群更多地见于在月经期使用卫生棉塞的妇女，因而提出了月经相关性TSS和非月经相关性TSS的概念。

确诊TSS必须包括五大临床症状：发热、低血压、皮疹、脱屑及三个以上器官功能异常。如果症状出现在月经开始或结束的3天内被认为是月经相关性TSS，而症状发生在外科手术或产后、流产后及其它情况时被认为是非月经相关性TSS。

TSS的发病无季节性差异。1979～l 996年，美国报告的TSS患者为5296例(女性占93%，白人占9l%)，在此期间月经相关性TSS虽有明显下降(占59%)，但患者仍以健康的年轻育龄女性和月经期使用卫生棉塞者为主。对其中2536例进行了阴道分泌物培养，90%分离出金葡菌。非月经相关性TSS (占4l%)患者中，女性占73%、白人占87%。发病前有外科手术史者占18.3%，在产后或流产后发病的占11.5%，儿童TSS 50例(小于2岁者占61.7%)，大多无外伤史，发病率高于非月经相关性TSS的其它年龄组有98%的TSS患者住院治疗，总死亡率为4.1% (月经相关性TSS占3%，非月经相关性TSS占5%；后者明显高于前者，P<0.05)。 至1996年，月经相关性TSS的病死率已降为1.8%，而非月经相关性TSS的病死率未见下降。

近年TSS流行病学的一个重要的改变是非月经相关性TSS日益增多，尤其是外科、产科及整形美容手术后的病例已明显增加、其病死率居高不下的原因在于：(1)可能此病多发生于老年人、儿童或既往健康状况较差者；(2)诊断或报告的偏差导致对严重的TSS过分敏感；(3)医务人员对此病认识不够而延误治疗；(4)手术后TSS没有明确的症状或体征，导致延误诊断。

流行病学和临床研究显示，GAS感染正在逐渐增多。在美国，每年约发生10000～l5000例侵袭性GAS感染，导致2000人死亡。据美国疾病控制中心估计，每年约有2000～3000例STSS发生，病死率约为60%。GAS有M、T、R和S四种表面蛋白质抗原，按M抗原的不同，GAS可分为80多个型．其中以M1、M3型最多见，尤其是T1Ml型与STSS的发生有关。M抗原与GAS的致病力有关，它能降低人多聚核细胞对GAS的清除作用；相反，抗M型抗体能提高这种吞噬作用与STSS相关的外毒素有SPE-A、SPE-B、SPE-C和SPE-F。一般认为，Ml蛋白和SPE-A阳性的GAS有极强的侵袭力。

Stevens等认为，80年代后期重新增多的GAS感染可能是由毒力增强的GAS菌株引起。由于GAS能分泌五种不同的致热性外毒素，而其中的某些毒素可以通过噬菌体的吞噬、转化，传到其它GAS菌株，因此可增强其致病能力。在大多数M1型感染者中可以发现致热性外毒素A和/或B。另有研究显示，严重侵袭性GAS与非侵袭性GAS在感染方面没有很大的差别，但侵袭性感染者中抗M1抗体和抗GAS外毒素SPE超抗原的抗体水平低于非侵袭性感染者。这些资料提示，宿主因素和对GAS抗原缺乏获得性免疫是发生侵袭性疾病(如STSS)甚至死亡的主要原因。在加拿大进行的一项为期2年的前瞻性研究进一步强凋了宿主因素的重要性，提示年龄大和严重的慢性病是侵袭性GAS发生的主要因素。

随着对GAS致病的分子生物学机制的研究，Cleary等提出GAS上有一个调控子，控制着一组毒力基因编码的毒素(如M蛋白、C肽酶)的表达，应用DNA指纹技术，可鉴别来自侵袭性感染者的M1型GAS菌株和来自非侵袭性感染者的菌株。侵袭性GAS可引起严重疾病，如坏死性筋膜炎、STSS，但其发病率仍很低。Stevens等认为，虽然GAS曾引起脓胞病、猩红热、风湿热等流行，但是侵袭性GAS引起STSS大流行的可能性不大，原因是：(1)大多数人对GAS的一种或多种致病因子有免疫力；(2)STSS的发生需要一定的易感因素，如水痘、服用非类固醇抗炎药物等；(3)仅极少数人对STSS先天易感。

 

2．病原学

（1）金黄色葡萄球菌：目前TSS的病因基本上认为是由金葡菌产生中毒性休克综合征毒素-1(Toxic Shock syndrome，Toxic-1，TSST-l)所致，TSST-l也称金葡葡致热件外毒素C

(Pyrogeric exoloxic C，PEC)或金葡菌肠毒素F(Stapylooceal Enleroxin F，SEF)。金葡菌入侵宿主的部位丰要是阴道、鼻腔及其它辅料填塞的部位等，其产生毒素与宿主因素有关，金葡菌产生TSST-l需O2和CO2，适宜的pH值(一般为7)，营养物质(如积血)及低镁环境(镁离子对金葡菌产生毒素具有抑制作用)等。

（2）A组链球菌：能引起TSS的链球菌绝大多是GAS，GAS有M、T、R和S 4种表面蛋白质抗原，按M抗原的不同，GAS可分80多个型，其中M1、M3型最多见，尤其是T1M1型与TSS的发生有关。M抗原与GAS的致病力有关，M抗原能降低人多聚核细胞对链球菌的清除作用，相反，抗M型抗体能提高这种吞噬作用。与STSS相关的外毒素有SPE-A、SPE-B、SPE-C和SPE-F。一般^认为，M1蛋白和SPE-A阳性的GAS有极强的侵袭力。

（3）其它：A、B型流感病毒、B组、C组、G组链球菌都有引起TSLS的报道。1986年l2月美国俄勒冈州报道了一例13岁女孩患A型流感(HlN1)后引发的TSS。检测急性期和恢复期流感滴度分别为32和1024，呈明显升高，但未分离到金葡菌和A组链球菌(或它们产生的毒素)。

 

3．发病机制与病理变化

TSS的发病机制尚未完全阐明，目前认为金葡菌产生的TSST-1或链球菌致热性外毒素等作为超抗原，刺激机体免疫系统，诱导T细胞亚群的分化、扩大失衡，使分泌炎性细胞因子的Thl明超过分泌调节性细胞因子的Th2，导致大量的炎性细胞因子释放是引起TSS的主要机制之一：TSST-I，M1，M1蛋白、SPEA、链球菌溶血素O(SLO)等超抗原通过巨噬细胞上主丰要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分予递呈与CD4+T细胞抗原受体(TCR)Vβ4 区结合，激活T细胞、单核细胞及巨噬细胞分泌大量的细胞因子(如TNF-α、IL-I、IL-6等)。在动物实验中,TNF-α和IL-l能复制出感染性休克的所有症状，用其相应的抗体(如抗TNF-α抗体)治疗对疾病有逆转作用。有报道Thl和Th2失衡的程度与TSS的严重程度呈正相关。另外TSS-l能抑制单核-巨噬细胞凋亡、延长其分泌细胞因子(如TNF-α、IL-6)的作用时间，也有助于TSS的发生。

除了刺激T细胞等分泌细胞因子外，TSST-1还可通过：直接损害枯否细胞，抑制内毒素脱粒，使内毒索体内蓄积；增加毛细血管通透性；抑制B淋巴细胞，使特异性抗体生成减少等途径介导休克形成。链球菌外毒素等也可通过：抑制心肌；增加毛细血管通透性；扩张血管等机制直接介导休克形成。

TSS发生，发展及严重程度取决于宿主免疫系统与众多致病因子之间相互作用的结果， 只有缺乏抗热性外毒素抗体和抗M抗蛋白抗体才发展成STSS。

 

4．临床表现

潜伏期多为2～3天，金葡菌和链球菌导致的TSS，临床表现大致相同。虽然临床表现具有一定的特征性，但病情轻重困个体差异而变化较大，除部分患者可有低热、乏力、肌痛、吐泻等症状外，一般起病急骤，病情重笃。有资料表明，TSS患者81％出现皮诊；41％出现脱屑；

88％出现休克；85％有高热，但病情危重者可体温不升；46％有肌肉酸痛或血清肌酸磷酸激酶再升高；44％发生肝脏损害：86％发生肾脏损害；42％发生凝血机制异常。死亡率为2.6％～13％。临床症状主要表现在以下几方面：

（1）感染症状：患者均有急起的发热，体温多在39℃左右。伴有发冷、寒战。同时可有头痛．恶心、呕吐，腹痛，腹泻。链球菌引起者常有局部突然出现剧烈疼痛，犹如胸膜炎、心肌梗死、急腹症等。部分患者可有嗜睡、昏迷等意识障碍。

（2）低血压、休克：发热2～3天内即可出现低血压，成人收缩压小于12kPa，由卧位到坐位时收缩压下降大于等于2kPa，此时易出现直立性昏厥。如未及时纠正，可在数小时内发展为休克，持久的休克可导致弥漫性血管内凝血，代谢性酸中毒，急性肝、肾功能衰竭，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，低排高阻的血流动力学改变和心律失常等。

（3）全身弥漫性皮肤和广泛的粘膜损害：许多患者在发热前即已有皮肤感染，如脓疱、红斑、蜂窝组织炎等。患者皮肤呈弥漫性潮红，散布着与毛囊一致的直径2mm左右、稍隆起的充血性小丘疹，压之褪色。多见于面部、躯干、四肢末端，可累及下睃部、会阴部及股部。金葡菌毒

素可引起日晒样或烫伤样皮疹，可全身性亦可局限性分布。重者出现瘀点和疱疹。病后1～2周皮疹处脱皮，躯干部呈糠屑佯，手足部可呈手套、袜套样大片脱皮。此外，口咽、结膜及阴道等粘膜明显充血，可表现咽炎、非化脓性结膜炎与阴道炎等约50％的病例可出现杨梅舌。链

球菌引起的TSLS患者，多伴有坏死性筋膜炎和(或)肌炎：局部皮肤红肿，2～3日后变为紫色，继而蓝色黑色，病损部位皮肤脱落，裸露出深达骨膜的坏死组织。此种情况极易形成菌血症和败血症。

（4）多系统脏器损害表现：由于金葡菌和链球菌的毒素的作用，可使TSS患者各系统脏器出现不同程度的中毒性损害。肝脏与消化系统：多数病例在起病后出现恶心、呕吐及非炎性水样腹泻，可伴有弥漫性腹部触、压痛。肝脏肿大、压痛，于病程1周时出现黄疸，肝功能异常改变，多数病例能较迅速恢复正常，极少数者可发生急性肝功能衰竭。肾脏与泌尿系统：TSS病人可表现出不同程度的肾脏损害，出现轻重不一的蛋白尿、脓尿及显微镜血尿，甚至尿量减少，血清肌酐和尿素氮升高，发生急性肾功能衰竭。中枢神经系统：常见为神经错乱、焦虑不安、嗜睡等意识障碍，可有定向力及感觉减退部分患者出现昏迷。腰穿脑脊液检查除少数可见单核细胞轻度增加外，绝大多数均属正常。心脏与循环系统：除低血压休克为TSS的常见表现外．绝大多数病例自觉心悸不适、心率增快，心电图检查可见室上性心动过速及非特异性ST段与T波改变，超声心动图显示运动功能减退，运动功能紊乱，及左右心室扩大，少数者可因心律失常或心力衰竭危及生命。肺与呼吸系统：部分TSS患者可表现出无胸痛的干咳或者咳痰，肺部可闻干、湿性罗音，呈现出弥漫性肺炎的X线征象，少数可发生呼吸窘迫综合征

 

5．诊断与鉴别诊断

TSS的诊断可根据病史、临床表现及实验室检查来进行。目前TSS及STSS均有规范的诊断标准。

（1）亚特兰大疾病控制中心规定中毒性休克的诊新标准为：1)发热>38 9 ℃；2)皮疹；3)病后1-2周出现手掌、足底脱皮；4)低血压，收缩压≤12kPa； 5) 3个上器官受掼；6)血、咽喉或脑脊液培养阴性，有报道认为血培养金葡菌阳性也不能排除TSS的诊断。

（2）美国推荐的A族链球菌TSS的诊断标准如下：

1）分离出A族链球菌(化脓性链球菌)

A 从正常无菌部位

B 从非无菌部位

2）严重的临床表现

A 低血压，收缩压：成人≤l2kPa，儿童<同龄水平的5个百分点

B 以下2项或2项以上

a．肾脏损害：成人肌酐≥177μmol/L或超过正常上限的2倍，原有肾脏病者超过基础水平的2倍

b．凝血障碍：血小扳≤100×109/L，或有D1C

c．肝脏损害：AST、ALT或总胆红素达到或超过正常上限的2倍，原有肝脏疾病者超过其础水平2倍

d．ARDS

e．全身性斑丘疹伴或不伴脱屑

f．软组织损伤包括坏死性筋膜炎、肌炎和坏疽

注：符合1）A和2）(A+B)者，可确诊；符合1）A和2）(A+B)而无其它病原学证据者为可疑。

本病的皮肤损害可见于一些致死性发疹性疾病如：落山矾热、钩端螺旋体病、葡萄球菌

烫伤样皮肤综台征及川崎病等。这些感染通过血培养及适当的血清学试验常可作出诊断。而

川崎病通常无休克、血小板减少及多系统损害，也常不伴金葡菌感染。

 

6．治疗方法

（1）一般冶疗：

1）严密观察心率、血压、呼吸和体温生命体征。必要时进入重症监护病房(ICU)进行监护；2）应对病人的意识状态、尿量等进行监测；3）进行必要的隔离，因为STSS多半足有侵袭性A族链球菌产的外毒素所致，易从分泌物、体液及排泄物传播，所以应进行消毒隔离；4）饮食：无严重腹泻或意识障碍时，建议口服易消化高热量、高维生素、高蛋白低脂肪的食物。

2）病因治疗：

对于产后或流产后阴道填塞止血或头颈部手术、五官科手术后用棉塞填塞的TSS病人应及早取出异物并进行清洗及局部处理。对于外伤、脓肿、烧伤、坏死性筋膜炎、肌炎、蜂窝组织炎引起的STSS，应尽早进行清创，切除坏死组织。

3）稳定生命体征，纠正血流动力学紊乱及维护衰竭器骨的功能

A 补充血容量，维持水、电解质酸碱及能量的平衡；

B 使用血管活性物质，如多巴胺等稳定血压

C 保护重要器官功能，进行血液透析及应用人工呼吸器等治疗

4）抗菌治疗：是本病治疗的关键，应尽早使用有效的抗生素。TSS多为革兰氏阳性细菌感染所致，由于病情危重、有药敏结果的按药敏结果用药，无药敏结果的经验用药，多采取联合用药。首选氯林可霉素，其次可选用头孢菌索或红霉素。

链球菌对内酰胺类抗生素般度敏感，许多研究证明了青霉素对链球菌咽炎的疗效；同样，青霉素和头孢菌素对丹毒、蜂窝织炎、脓肿也有很好的疗效，但对于侵袭性A族链球菌引起的TSS等严重感染，青霉素几乎无效。

 

7．预防措施

为预防TSS和STSS的发生，应注意以下几个方面：

(1) 提高对此疾病的认识， 若月经期使用卫生棉塞的妇女，皮肤和软组织感染者，以及接受手术治疗的患者出现发热、头痛、呕吐和皮疹等症状，应警惕发生TSS的可能。

(2) 广泛宣传妇女月经期卫生，避免月经期性生活，慎用高吸水性的卫生棉塞及阴道避孕海绵。在使用卫生棉塞、棉条或其他填塞物时不宜放置过久，一旦出现TSS症状，应立即取出卫生棉塞，并及时就诊。

(3) 应严格遵守无菌操作规范，对手术器械及材料应进行严格消毒。

(4) 与STSS患者密切接触者，应服用抗生素进行预防。因引起STSS的GAS可通过感染者的咽喉及鼻腔分泌物或感染伤口的排泄物进行传播急性期患者(如STSS、急性链球菌性咽炎)或伤口感染者是传播GAS的主要传染源对GAS感染者用适当的抗生素治疗弘小时以上．可消除细菌的传播力。

(5) 有严重慢性病变者、嗜酒者、近期使用免疫抑制剂者、皮肤和软组织损伤者、水痘患儿或有特殊体质者应避免与STSS患者或急性侵袭性GAS感染者密切接触。

(6) 疫苗预防问题：由于抗M 蛋白抗体和抗SPE—A 抗体对于感染GAS的宿主是否发展成STSS具有特别重要的作用。而且有文献报道，用混合免疫球蛋白制剂辅助治疗STSS患者已取得令人鼓舞的效果因此，有人考虑用GAS的M蛋白或SPE作疫苗进行免疫，但效果并不满意，且副作用大主要是因为GAS有80多种M型，链球菌抗原与心脏、肾脏组织间有交叉反应。此外， 因STSS发病率相对较低，这也使疫苗的研制受到一定的影响