成人T细胞白血病

成人T细胞白血病(adult T celI leukemia，ATL)是周围性T细胞淋巴瘤的一种特殊类型。早在1976年，由日本高月清教授首先提出。它是由c型RNA反转录病毒，也就是人T 细胞白血病毒(human T celt leukemia lymphoma virus-1，HTLV-1)感染引起的一种高度白血病样的疾病，各个脏器可有明显浸润，并多有皮肤浸润，治疗不利，预后凶险。以白血病病态占优势者，称为ATL，以淋巴结肿大占优势者，称成人T细胞淋巴瘤。由于HTLV-1型病毒与一部分T细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病确有关联，故又称为成人T细胞白血病／淋巴瘤(adult T cell leukenda／lymphoma，ATLL)

 

1．流行病学

1977年，日本东京大学的Tttkatsukl教授等首先报道了成人T细胞白血病(ATL)的临床表现和血液学特征。此后，世界各地包括亚洲、非洲、美洲和欧洲均陆续有病例报道。世界范围内的高发区域分布有三（1）日本东南部、九洲、四国等地；（2）如勒比牿海岸地区；（3）非洲西部地区。1980~1981年间，美国学者首先从2例病人的外周血中分离出2株I型人类嗜T淋巴细胞白血病病毒(HTLV-I)，此后6年内世界各地报道了100余株分离物，表明该病世界范围隐匿流行趋势已渐趋扩大。

全日本近百万人携带其抗体，约有1%的人带此病毒，带病毒者的年发病率为1/1500。据京都大学统计，日本每年确诊30'0~500新病例。加勒比海地区抗体阳性率为4～12，东西欧非地方病区只检出l%左右，美、英、法、以色列等l6国时有病例报道。我国自1982年开始HTLV-1抗体调查，在福建沿海和北方少数民族地区发现小流行区域。北方城市地区也发现散在病例，国内病例有增多趋势，但确切的发病情况，仍需进一步的流行病学调查。时至今日，全国发现ATL20余例。本病多见于20岁上的成年人，尤其是50～60岁的中老年人，男女发病之比为2:1。近年来，HTLV-1病毒携带者的比率确有随增龄增高的趋势。

HTLV-1病毒属于RNA肿瘤病毒，其病毒抗体阳性表明是病毒携带者，其特异的淋巴细胞即典型的ATL细胞的DNA中存在有前病毒基因的嵌合。其感染途径有：（1）通过产道、哺乳、母体向婴幼儿直接传播。其中母乳传播是HTLV-1最主要的传播方式，即感染H LV-1的母亲通过乳汁被感染的T淋巴细胞将HTIV-1传给子女。（2）通过男女性接触传染，主要为男性传染女性。在HTLV-1感染者的精液中发现有被感染的淋巴细胞，为HTLV-1性传播特点提供了支持。（3）输血传染。一般来说．ATL病毒抗体的传染率为2/3，1/3传染率为阴性，其机制尚不清楚。一般认为HTLV-1是以细胞一细胞方式传播，故无细胞的血浆制品不传播，而含血细胞的全血、红细胞，血小板传播HTLV-1。

 

2．病原学

1980年美国人Gallo首先从皮肤型T细胞淋巴瘤患者(CTCL)分离出一种c型反转录病毒，称为人类T细胞白血病病毒(HTLV)。此后不久，日本从ATL患者分离出成人T细胞白血病病毒(ATLV)。通过血清流行病学调查和分子杂交技术等进一步研究证明，HTLV 和ATLV 是同一种病毒，1983年美国冷泉港召开会议定为HTLV。目前已分离出100多株HTLV，对于来自成人T 细胞白血病的病毒株，Gallo均归为HTLV-1，而对来自毛细胞自血病的病毒株和从AIDS中分离出的病毒株分别称为HTLV-2和HTLV-3，后者后来统一命名为“人类免疫缺陷病毒(HIV)”。

HTLV-1是ATL的病因病毒其根据是：（1）ATL的发生与其病毒携带者的高发区有特异相关性；（2）ATL患者皆存在HTLV-1抗体；（3）ATL细胞中可检出前病毒DNA基因的嵌合；（4）HTLV-1能选择性转染CD4(TH )阳性的淋巴细胞；（5）HTLV-1转染的细胞能诱发肿瘤的发生，这是HTLV-1感染造成以T细胞为主的免疫功能低下，易使肿瘤相继发生的缘故。HTLV-1关联的疾患有蕈样霉菌病、Sezary综合征、T 细胞恶性淋巴瘤、T细胞慢性淋巴细胞白血病等。ATL细胞可产生多种淋巴因子，如克隆刺激因子(CSF)、巨噬细胞激活因子(MAF)、白细胞介素-3（IL-3)、干扰素(INF-r)、B细胞生长因子(BCGF)、成人T细胞白血病诱导因子(ADF)。

 

3．发病机制与病理变化

HTLV-1等反转录病毒在人体中的致瘤过程为：HTLV-1首先特异作用于T 淋巴细胞，进入细胞内后，将病毒DNA片段整合至宿主细胞DNA链中。随着宿主细胞的增殖而不断增殖，使宿主细胞转化成为ATL所独特的多叶核细胞，即肿瘤细胞。目前发现宿主细胞内检测到的这种DNA 片段就是HTLV-1前病毒DNA，说明HTLV-1引起ATL。HTLV-1感染不仅是ATL的直接病因，也可引起其它疾病，如慢性肺炎、机会性肺部感染、慢性肾衰及非特异性淋巴结肿大等。这些疾病被认为与HTLV-1感染引起的免疫缺陷有关。

ATL细胞为T 细胞的免疫表型标志，CD2+、CD3+、CD4-，多数CD4-、CD25+、CD7-、HLA-DR+、HTLV-11-，其形态特征是多型性、分叶状、花瓣状。细胞化学染色，酸性磷酸酶(ACP)阳性。糖原染色(PAS)70%～80%阳性。非特异性酯酶染色(N-EST)10%为阳性。ATL分6型，即急性型、慢性型、冒烟型，淋巴瘤型、急变型（参见图1）：

（1）急性型约占60%，此型发病率最高，55岁左右的女性多发。多半合并严重的皮肤茬润，出现特异性或非特异性皮疹，肝、脾、全身淋巴结明显肿大，多有高热和发热，白细胞数多增高。外周血涂片中可见典型的ATL细胞，该细胞特点是胞体较大，核呈花瓣状或复杂扭曲的脑纹状，核染色质较粗，胞浆嗜碱性强，胞浆内无嗜天青颗粒或少有空泡。血生化检查，乳酸脱氢酶(LDH)和可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R)皆升高，血钙亦偏高，可有高胆红素血症。病情发展迅速，治疗抵抗性强，预后凶险，中位生存期多在4个月左右。

（2）慢性型约占22%，此型白细胞多偏高1万至数万，外周血缘片可见异常的淋巴细胞，其核轻度扭曲、折叠。肝、脾轻度肿大，淋巴结浸润少见，可有皮肤、肺组织浸润，临床经过缓慢。LDH轻度升高，抗HTLV-1抗体阳性，可在病态细胞中检出前病毒DNA基因。临床症状轻微或缺如者，可追踪观察，暂不治疗。如有呼吸道症状明显，可对症治疗。如有ATL细胞浸润较明显，要及时治疗。

（3）冒烟型约占8%，白细胞数正常，外周血异常淋巴细胞占3.0%左右。可检出HTLV-1前病毒DNA嵌合。脏器多轻度浸润，多有低r-球蛋白血症。长期观察可发现皮肤有皮疹及合并呼吸道、肾病等症状。

（4）淋巴瘤型约占10%，根据日本淋巴瘤白血病研究小组(LSG )分类，经淋巴细胞表面标记和细胞形态及组织病理活检认定，该型应归属非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的多型形淋巴瘤(polymorphic type)。此异常淋巴细胞可检出HTLV-1抗体阳性。血清钙和乳酸脱氢酶多升高，全身淋巴结多肿大，该型的淋巴结病变特点是：淋巴结构造消失。肿瘤细胞呈弥漫性浸润，病态细胞可有三种形态：1）中细胞型：中等度细胞弥散性分布，核形不规则，部分细胞核仁明显，核膜厚，肿瘤细胞呈花瓣状；2）大细胞型：细胞为类圆形或不规则形，核仁1～2个大而明显，细胞里脑回纹状，此类大细胞呈弥漫性增生；3）多形细胞型：大、中、小型细胞混合存在，核形明显不规则，在弥散性的细胞中间可见巨大的脑回纹状的细胞在上述ATL细胞中，可证实为HTLV-1病毒感染导致的c型RNA病毒颗粒存在。电镜观察上述细胞，分叶明显，呈管网状构造，胞浆中高尔基体发达，内质网散在，线粒体发育不良，核糖体少见，但糖原颗粒明显。

（5）急变型冒烟型或慢性型的ATL，在长期临床观察过程中，多可出现急剧恶化的病例，因一旦急变，其外周血中ATL细胞明显增多，皮肤及脏器常有浸润，处理同急性型。因此，急变型亦可归急性型之中。

 

4．临床表现

ATL疾病临床表现多样性，具体情况见表1。

（1）症状和体征：1）特异性皮诊可长期存在，皮肤广泛性小结节可高频出现。非特异性皮疹，多合并严重而难治性皮肤感染。甚至皮肤可见散小脓肿(pautrier)；2）发热甚至高热。全身倦怠，肝脾及浅表淋巴结肿大；3）ATL细胞浸润脏器不同，可出现相应症状。肝损害可出现黄疽、消化不良、腹泻等；肾损害，可有肾功能不全症状；中枢神经系统受损，可有头痛、头晕、恶心、呕吐甚至意识障碍等；骨骼受损，可有骨质破坏，如发生在头盖骨，可见类似多发性骨髓瘤颅骨样改变，即多个大小不等的穿凿样骨病灶；4）韧发症状多有腹痛、强泻，甚至胸水，或咳嗽、咯痰等症状。

（2）实验室检查：血常规检查，白细胞多升高，可进1万至几十万；外周血涂片中可见异常淋巴细胞增多，尤其是可见花瓣状的ATL细胞，数量多少不等。生化检查：1）血清钙多增高，其原因是肿瘤细胞的骨浸润，使骨破坏增加，骨吸收加快。本病可使甲状旁腺机能亢进，细胞生产PTH增多，导致OAF活动加强，骨破坏加剧；2）LDH 增高，SIL-2R增高，它们的数值与临床症状和疾病轻重程度戚正相关；3）ALP升高和血清胆红素升高，多表明肝、胆系统有肿瘤细胞浸润，BUN 和Cr升高，提示肾功能受损；而ALT和AST升高，说明肝功受累。

（3）病毒学检查：血清抗HTLV-1抗体阳性，HTLV前病毒DNA嵌合阳性，即HTLV原病毒DNA 阳性，对本病诊断有重要意义。检查方法：1）间接免疫荧光抗体检查法；②凝胶粒子凝集法(gelatin particle agglutination test，PA)；3）酶标抗体法(enzyme linked immunoserbent assay，ELISA)；4） 多聚酶链反应法(polymerase chain reaction，PCR)。其中，酶标抗体法常用，因有试剂盒，携带方便，操作非常简单，结果可靠。PCR方法对检查HTLV病毒DNA基因虽然特异，但要特别注意防止污染，否则容易出现假阳性而导致误诊。

（4）胸部X线检查：胸部X线片可见异常阴影，或是弥漫性间质性肺炎改变，如毛玻璃状阴影。

（5） 免疫标志和遗传检查：ATL细胞免疫标记是大部分CD2+、CD3+、CD4+、CD25+，少数CD4+、CD8+或两者均阴性，或CD4-、CD8+。而遗传学检查急性型、淋巴瘤型的染色体异常为多见，其构造异常为14q32、6q2I、14ql1，慢性型、冒烟型染色体异常少见，多仅为6q15异常，但T细胞受体(TCR)基重排，所有病例皆可发现HTLV-1原病毒DNA 阳性，且ATL病毒阳性者，其HTLV1抗体亦阳性。

（5）并发症：

1）肺部病变：肺炎包括间质性肺炎、支气管肺炎，患病率较高，此为免疫机能不全所致可由肺炎双球菌、G-杆菌、真菌感染所引起。尚可见肺纤维化病变，其理由是细菌反复感染、发作所诱发ATL细胞浸润肺泡壁，使其纤堆母细胞活化，结果发生纤维化，症状为呼吸不适或困难，干咳为主，胸部X线片显示局灶性或大面积的病变。

2）高钙血症：近半数的ATL病例伴有高钙血症，头颅正侧位X线片，可见头颅呈多灶性骨穿凿样改变，这种骨融解的特殊影像，似多发性骨髓瘤所引发的改变。而ATL患者的甲状旁腺相关蛋白的mRNA组成成份增多，说明高血钙与此有关。

3）皮肤病变：全身出现广泛性小结节皮炎等，其皮肤组织由真皮到上皮均可见ATL细胞浸润，血管周围亦可受累，表皮内可见数个微小脓疡。

4）慢性肾功能不全：其原因有：①HTLV-l感染可与溶血性链球菌感染重叠，从而使肾小球肾炎逐渐发展演变成慢性肾功能不全；②HTLV-1与其抗体形成抗原抗体复合物，它沉积在肾小管上皮，导致病情恶化；③ATL细胞可直接浸润肾组织，造成其损害。

5）蛋白血症：ATL细胞表面标记是辅助T/诱导T(TH/TI)，当抑制T对B细胞的分化起作用时，可发生免疫球蛋白增加。而B细胞的免疫球蛋白增加又可抑制T细胞机能不全。

6）其它脏器的恶性肿瘤：由于ATL患者妁免疫功能低下，免疫系统发生破绽，出现免疫逸脱现象，易发生其它脏器的恶性肿瘤，一般来说，HTLV-1抗体阳性的恶性肿瘤发生率大于HTI V-1抗体阴性者，而HTLV-1抗体阳性率与输血呈正相关，即有输血史者抗体阳性率高，无输血史者抗体阳性率低。

 

5．诊断与鉴别诊断

（1）诊断标准：临床症状、体征、典型的ATL细胞，其前病毒DNA检查，抗HTLV-1抗体，可明确诊断。用离心涂片法容易发现典型的ATL细胞，但细胞形态不典型时，则不能仅凭形态学诊断，应依赖于病理，即组织学或细胞学证实的有成熟T细胞表型的淋巴系肿瘤、免疫组化和HTLV-1前病毒DNA的检测阳性。因肿瘤细胞中存在HTLV-1前病毒DNA整合，故可进行HTLV-1抗体及HTLV-I前病毒DNA的检测来明确诊断。若HTLV-1抗体为阴性但又怀疑本病时可查前病毒DNA。HTLV-l抗体检测方法，虽有凝集法(PA法)、酶标法(EIA法)、间接萤光抗体法(IF法)，Western印染法，固相放免法，但对低效价抗体阳性者判定常有困难。用Southern印染法分析HTLA-1前病毒DNA插入情况，以此支持ATL的诊断。因此，DNA诊断用于本病有特别重要的意义。

（2）鉴别诊断：典型的ATL疾病诊断较容易。但急性型(包括急变性)ATL要与T细胞幼淋细胞白血病相鉴别；慢性型ATL要与T细胞慢淋白血病相鉴别。冒烟型或慢性型的ATL，如有皮肤症状，要与蕈样霉菌病、sezary综合征相鉴别；而淋巴瘤型ATI要与T细胞的NHL相鉴别。伴皮肤损害的成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)与皮肤T细胞淋巴癌有相似的临床病理和免疫分型，应作HTLV-1前病毒DNA的PCR检测来鉴别诊断。不典型嗜人T细胞病毒1型相关性ATL，常规血涂片不易发现有特征性的异常淋巴细胞，对不典型临床表现认识的提高，通过改进检测技术，对淋巴增殖性疾病患者，常规检测其HTLV-1抗体和前病毒DNA，将有利于疾病的诊断。

 

6．治疗方法

由于日本ATL疾病甚高，10余年来，日本血液病专家进行了多方面尝试，尽管如此，其治疗效果均不理想总的意向是急性型、淋巴瘤型的ATL患者，只要身体状况允许，尽可能应用强有力化疗，但大剂量冲击疗法也好，化疗方案伍用干扰素也好，均可见到可喜苗头，现在仍然在努力探索之中。较常用的化疗方案有：[COAP]方案[(CTX)环磷酰胺＋(VCR)长春新碱＋(Ara c)阿糖胞苷＋(PSL)强的松龙]；[BACOP]方案即[(BLE)博莱霉素|(ADM)阿霉素+ (CTX)环磷酰胺+(VCR)长春新碱+(PSL)强的松龙]；[COP3+IN方案即[(CTX)环磷酰胺十(VCR)长春新碱+ (PSL)强的松龙：配台干扰素300万U隔日1次，肌注。[A-VP]方案即[(Ara c)阿糖胞苷(VPl6)竹叶乙甙]。 [ACVP]方案即[(ADM)阿霉素+ (CTX)环磷酰胺十(VP16)竹叶己甙]。[MOC]方案即[(MTX)甲氨喋呤+(VCR长春新碱+(CTX)环磷酰胺等。上述方案中IFN—a300U/d配台治疗艾滋病的药物AZT(500 mg/d)以及大剂量甲基强的松龙冲击疗法配台VP16小量(25 mg/d)口服，抗肿瘤效果较明显。但据临床观察，长期存活率未见明显改善。此外，阿霉素可用毗喃阿霉素、阿克拉霉素、红霉素代替，甚至亦可用米托蒽醌(MITO)等代替；环磷酰胺，可用异环膦酰胺代替，长春新碱可用长春地辛、长春花碱代替；强的松龙可用强的格、地塞米松、阿赛松代替。(MTX)甲氨噤呤可用卡氮芥、平阳霉素代替。

ATL的急性型完全缓解率(CR)约占10％左右，而淋巴瘤型和慢性型CR约占40%。截止目前为止，尽管经过各种各样的治疗方案的尝试，ATL仍属治疗不利，预后凶险的疾病。其死因多为：1）肺内疾病；2）急性肾功衰竭；3）消化道出血，脓毒败血症或脑出血，脑膜炎，尽管尝试了骨髓移植和外周血干细胞移植的方法，但尚未见成功和有效的报导。

 

 

7．防治措施

接触ATL患者的健康人可通过洗手、消毒注射用具来避免HTLV-1传播。

因本病为病毒感染，可通过疫苗接种预防本病，现已用DNA重组技术合成的疫苗来免疫兔子，但目前尚未应用于人类。而且HLA基因多型的遗传背景是ATL免疫预防的课题，如日本九州南部ATL多发地区HTLV-1 Tax CTL是无应答的携带者，故免疫疫苗无效。这样，对于这样免疫遗传学缺陷的疾病，化学物质的预防是不可或缺的。