埃博拉出血热

一、概述

埃博拉出血热（Ebola hemorrhagic fever, EBHF）是埃博拉病毒（Ebola virus，EBV）引起的人类严重出血性疾病，对人类的危害极大，EBV有极强的传染性。该病毒首次分离于扎伊尔北部的埃博拉河流域，故命名为埃博拉病毒和埃博拉出血热。1976年在苏丹和扎伊尔，1995年在扎伊尔发生了两次大的爆发流行，2000年乌干达发生了第三次大的爆发流行，1976年在扎伊尔的爆发流行病人病死率曾高达88.05％。至2000年本病共发生1382例，死亡878例，病死率平均高达 63.53％，血清流行病学研究证实EBHF在几个世纪前即流行于中非热带雨林地区和东南非洲热带大草原，疫源地主要分布在非洲大陆。美国、泰国、英国、加拿大也有本病流行的血清学证据。疫情概况如下表。

埃博拉出血热发病分布情况

 

 

二、病原学特征

（一）分类

迄今研究证实埃博拉病毒和马尔堡病毒（Marburg virus）为丝状病毒科（Filoviridae）的两个不同血清型病毒。丝状病毒可导致人类和其他灵长类动物极其严重的出血热，被定为生物安全4级病原因子，世界卫生组织将其列为潜在的生物战剂之一。埃博拉病毒和马尔堡病毒在基因排序和复制机制方面存有共同性，但从基因水平上却代表两种截然不同的病毒，二者不存在血清学交叉反应，核苷酸序列差异为55％；在结构蛋白图谱和病毒毒粒形态上具有明显的不同，马尔堡病毒基因组长19.1Kb，单位长度为665nm，埃博拉病毒基因组长18.9Kb，单位长度为805 nm；马尔堡病毒基因组编码7种蛋白质中的VP30和VP24之间有一个重叠，埃博拉病毒则没有；马尔堡病毒各分离株之间同源性相当高，而埃博拉病毒分离株却显示明显的异源性。埃博拉病毒有4个亚型，各亚型之间核苷酸序列的差异在37％－41％之间。此外，二者GP基因均位于线性排列的7种蛋白质的第4位（3’－5’），是唯一编码病毒糖蛋白的基因，埃博拉病毒的GP基因表现特殊的排列，编码一种分泌型的非结构糖蛋白，而马尔堡病毒GP基因则缺乏这种特殊排列。Sanchez等人根据他们对于埃博拉病毒和马尔堡病毒种系发生研究的结果，甚至认为，应该把二者单独分成属，即埃博拉病毒属和马尔堡病毒属。

埃博拉病毒4个亚型为：埃博拉病毒一扎伊尔（Ebola－Zaire EBV－Z，1976年）、埃博拉病毒一苏丹（Ebola－Sudan EBV－S，1976年）、埃博拉病毒一莱斯顿（Ebola－Reston EBV－R，1989年）、埃博拉病毒一科特迪瓦（Ebola－Cotedivoire EBV－C，1994年）亚型。不同亚型毒力不同，EBV－Z毒力强，人感染病死率高，EBV－ S次之，EBV－ C对黑猩猩有致死性，对人的毒力较弱，EBV－R对非人灵长类中有致死性，对人不致病。马尔堡病毒为一个种，而把分离到的一株与其他株基因序列差别在21%-23%的毒株定为马尔堡病毒亚种或变种。

（二）埃博拉病毒的一般特性

埃博拉病毒为无节段的单股负链RNA病毒，其分子量为4.2x 106 Da，在氯化铯中的浮力密度为1.30g／cc。EBV形态多样：杆状、丝状、“L”形，毒粒长度平均l000nm，直径70nm-90nm；EBV病毒在60℃1小时大部分破灭活，紫外线、γ射线、甲醛、次氯酸、酚类消毒剂和脂溶剂均可灭活病毒；EBV在人、猴、豚鼠等哺乳类动物细胞中增殖，其中Vero－98、Vero－E6、Hela－229细胞最敏感，病毒接种后，6天一7天出现细胞病变，表现为细胞圆化、皱缩，细胞质内可见纤维状或颗粒状结构的包涵体。

三、临床学研究

（一）临床表现

人的感染潜伏期2天一21天，主要症状常为急性发热、衰弱、肌肉疼痛、关节痛、头痛和咽痛。继有呕吐、腹泻、皮疹。肾、肝功能减退及出血。多数病人有严重出血，主要是胃肠道出血和咳血。病人最显著的症状为低血压、休克、面部水肿及血浆渗出，血容量减少。本病在未出现大出血之前，早期症状与疟疾、霍乱、流感相似，故早期确诊比较困难。早期可有蛋白尿、转氨酶升高，表现为天冬氨酸转氨酶升高（AST）显著升高及丙氨酸转氨酶（ACT）升高，先出现淋巴细胞减少，随后中性粒细胞增多，血小板显著减少。

 

（二）发病机制

人类脐静脉内皮细胞感染EBV－Z之后，可以抑制MHC－I蛋白的基因表达，可以抑制IFN－a和IFN一γ靶基因的诱导，其中包括编码MHC－I蛋白基因，2’－5’多聚腺音酸合成酶以及IFN调节因子，由此引导的免疫抑制是EBV感染具有高度致死性的原因之一。通过猕猴实验证实单核巨噬细胞系统是EBV－Z的主要侵袭目标；肺中病毒滴度较高，肺部充满蛋白性渗出液，存在纤维蛋白及大量抗原阳性巨噬细胞；病猴胃与十二指肠连接处出现损害性出血点，可能是血液循环紊乱导致的损害。豚鼠通过皮下、气溶胶和腹腔接种感染不同剂量EBV，发现不论何种途径感染，首先感染的是动物的巨噬细胞；肝细胞、肾上腺皮质细胞。成纤维细胞和内皮细胞的感染，发生在感染后期病毒复制过程中。对感染小剂量EBV的猴，因其种类不同，导致不同程度或类型的凝血障碍；绿猴和猕猴在病毒感染末期血管腔内普遍出现纤维蛋白沉淀，导致DIC发生，感染沸沸可有持续性出血及DIC综合征中的纤维蛋白溶解现象；对食蟹猴(Cynomolgus)和豚鼠不出现 DIC综合征。研究发现，猴接种 EBV－Z 3天一5天后发病；EBV－S感染有轻度病毒血症，体内免疫反应紊乱；EBV－R感染引起的疾病较轻，病死率较低。目前认为灵长类丝状病毒感染是一种微血管系统遭受损害，导致组织液、血液大分子成分及细胞滞留为特征的疾病，而不是由于实质器官的损伤所引起。患病动物血小板减少，有活性的血小板不足导致血液凝固。

 

（三）病理

病理学特征是皮肤丘疹，胃肠道、呼吸道和器官淤血、出血。组织病理学特征是肝、脾、肺、淋巴结和睾丸的急性坏死以及弥散性血管内凝血；电解质及酸碱平衡失调；大动脉内皮细胞产生前列腺环素能力受损，内皮细胞生化完整性破坏。大量淋巴母细胞出现导致白细胞数增多。尸检时从血清及组织中查出高滴度病毒。在肝、淋巴组织、肾、卵巢、睾丸中可见局灶性坏死，并有弥漫性显微出血，肝细胞中有嗜酸性包涵体，肝脏元明显炎症反应。在肝、脾、肺、肾、皮肤和奉丸等不同组织中见到微循环系统的损坏及病毒颗粒和包涵体的广泛存在。

 

四、诊断治疗

（一）诊断

EBV主要存在于病人或病猴的血液、肝脏、血浆、血清、精液中，用免疫荧光方法（IFA）可以检测到培养细胞中的病毒抗原。用乳鼠脑内接种方法可以分离和鉴定病毒。血清学诊断方法还有空斑减少中和试验（PRNT）等。应用组织学、免疫细胞化学及超微结构检查等方法研究发现，感染EBV后猴皮脂腺周围血管结构抗原阳性，提示可用病人含汗腺皮肤作为实验诊断材料。酶联免疫吸附试验证（ELISA）是确诊疑似病例的首选方法，其次可选用反转录套式一聚合酶链反应（RT－PCR）。甲醛保存的死者皮肤用免疫组化试验（IHC）检测抗原，可用于诊断和监测，此法不需冷藏保存标本，操作安全。这些方法均可在不具备P4级安全防护条件下进行。特异性IgM和IgG体约在患病初期（8天一10天）出现，故对发病初期的可疑病例检查抗原和分离病毒更可靠，因为这种急性高病死率的疾病在病死前有的还查不到抗体。

（二）治疗

目前对 EBHF无特效治疗药物，也未见有关有效治疗埃博拉出血热的报道，主要是对症治疗，重症病例需给予支持性护理，因病人常脱水，需静脉输液，考虑使用大剂量干扰素及抗血清。抗EBV免疫血清球蛋白G对志愿者使用证明安全有效，使用免疫血清中止治疗后对动物无长期保护作用。

 

 

五、流行病学特点

（一）宿主和传染源

EBV自然储存宿主及其在自然界的循环迄今仍是未能查明的一个重点研究课题，WHO等国际性组织的一个旨在查明包括EBV在内的丝状病毒自然宿主及其循环的生态学研究计划已在进行中。实验室条件下，豚鼠、仓鼠、乳鼠可感染发病和死亡。目前研究表明黑猩猩、猴、编福等动物可能为EBV的自然宿主和传染源。在自然条件下，人和黑猩猩、猴等都能发生感染和死亡，已从猕猴中分离出相关病毒，此猕猴是1989年从菲律宾运往美国的，有100只猕猴感染 EBV，突然发病，死亡60余只；未死的猴出现体重减轻、精神抑郁、发育不良等；4名饲养员受感染，无 1人发病。调查认为是经空气传播。1994年在科特迪瓦爆发中发现生活在科特迪瓦多雨的森林中的野生黑猩猩的自然感染，此为首次证明可能查出EBV自然宿主的一个合适的生态环境。1996年2月 5日一6日在加蓬一个农村爆发了EBHF，最初传染源是1996年1月26日人与黑猩猩接触，在13名死者中有12名已肯定与死黑猩猩血液有过直接接触。死者中有1名是6个月的儿童，另 1个儿童也因发热住院，其父母都是最早的患者。调查证实，在中非的人群和非人灵长类血液循环中有致病性和非致病性丝状病毒。在科特迪瓦泰森林中，调查EBV自然宿主的目的是要发现感染病毒后在其体内较长时间存在，又不受明显损害的动物，已证实蝙蝠有此特点。1996年，一个研究小组发现，一种以果实和昆虫为食的蝙蝠能抵抗EBV感染，但也不能由此证明蝙蝠就是EBV的储存宿主。

 

（二）传播途径

EBHF主要通过与病毒携带者的血液、体液及其污染物接触等多途径传播。临床恢复后7周，患者的精液仍可传播病毒，医务工作者常因照看病人被感染。1976年扎伊尔埃博拉流行时，由污染注射器引起的EBHF全部死亡。1995年在扎伊尔的流行中27例原发病例的173名家庭成员中发生28例继发病例（16.18%），高发因素是与病人密切接触，夫妻间有45％继发，非夫妻间14%继发；成人继发患病高于儿童（分别为30％和4％）。

 

（三）隐性感染

自然界中存在低毒力或不致病的EBV。在非洲一些地区居民抗体阳性率达30％以上而无人发病。几内亚一刚果盆地热带雨林地区（＞10％）及苏丹干燥草原地区，血清EBV抗体阳性率最高，主要发生在定居于多雨森林中的种族群体内。1995年扎伊尔基奎特和刚果EBHF爆发期间发现医院和健康中心的工作人员隐性感染率为1.99％。

 

六、预防和控制措施

（一）发现疑似病例和病人应立即隔离，严格消毒病人接触过的物品及其分泌物、排泄物和血液等，医院工作人员应了解有关此病性质及传播途径。高危险操作，如静脉输液及处理血液、分泌物或体液，故与病人密切接触者应受到监视，即每日查体温2次，体温超过38.3℃立即入院隔离。对偶然接触者一旦发热，立即报告。可疑病例自最后接触之日起监视3周。与病人或污染物接触，不穿隔离服的医院工作人员，自最后接触之日起，即认为已受到接触，对其应进行监视。这些做法是防止人与人传播的有效措施。自然界的猴或实验猴发现疑似病例，应将同一环境的猴群全部捕杀，将有关场所和房舍及用具等彻底消毒。

（二）鉴于我国对外开放、国际交往频繁、外贸旅游事业的蓬勃发展的新形势，mHF输入的可能性不容忽视，应积极做好EBV等丝状病毒快速实验诊断技术储备，加强进口动物特别是来自疫区的相关动物的监测与控制至关重要。

（三）埃博拉病毒是致死性的病原因子，随着对其研究的不断深入，坚信一些尚不清楚的（其毒粒的组成以及各组成部分的功能、致病机制、自然宿主、传染源等）重要问题将会进一步得以解决，相应的防治措施也将日趋完善。